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21.12.2021 | Hochschule für Life Sciences, Institut für Chemie und Bioanalytik

Arzneistoffentwicklung gegen SARS CoV-2

Eine aufregende Studie zur Entwicklung von Arzneistoffen gegen das SARS CoV-2 Virus, an der auch Forschende der Hochschule für Life Sciences FHNW (HLS) beteiligt waren, wurde vor kurzen in einem renommierten wissenschaftlichen Journal publiziert.

In einer multinationalen Zusammenarbeit haben neben Wissenschaftler*innen der Universität Padova, der University of Texas and Austin, der Washington University, der Sorbonne Université und den Firmen Enamine LTD und Qubit Pharmaceuticals auch Sebastian Wendeborn, Leiter des Instituts für Chemie und Bioanalytik an der HLS und Davide Sabbadin, der sowohl bei Qubit Pharmaceuticals forscht und an der HLS lehrt, zum Erfolg beigetragen. Ziel der Zusammenarbeit ist die Entwicklung eines Medikaments gegen Covid das die Main Protease (MPro) des Virus SARS CoV-2 inhibiert und so ausser Kraft setzt.

Durch Bindung von Proteinen das Virus hemmen
Das Sars-CoV-2-enthält ein essentielles Enzym, die sogenannte Main Protease (MPro), das für die virale Replikation und die Transkription eine wesentliche Rolle spielt. Proteine binden an andere Moleküle, indem Bereiche ihrer dreidimensionalen Form exakt zueinander passen. Durch die Bindung kleiner Moleküle an geeignete Stellen der MPro kann diese inhibiert werden, was zur Folge hat, dass das Virus sich nicht mehr replizieren kann. Dabei bestimmt die Konzentration und Effektivität der Bindung die Stärke der Inhibition. Ziel der publizierten Forschungsarbeit ist es, neue Moleküle zu konzipieren und herzustellen, die möglichst selektiv und stark an die MPro des Sars-Cov-2 Virus binden.

Lego mit Molekülen: Molecular Dynamics Simulations auf Hochleistungscomputern
Im Rahmen einer Strategie, die sich Fragment-Based-Design nennt, wurden bereits in früheren Studien mittels Röntgenstrukturanalyse kristallographische Strukturen der MPro mit den an  diese bindenden kleinen Molekülen aufgeklärt. Auf diese Weise wurde das Design neuer Wirkstoffe  ermöglicht. Diese kleinen Moleküle bilden bisher aber nur relativ schwach Komplexe mit der Sars-Cov-2 MPro aus. Die Arbeit des internationalen Teams optimierte nun diese kleinen Moleküle durch kleine chemische Veränderungen, so dass ihre Bindung an die Sars-Cov-2 MPro deutlich verbessert wird. Die Optimierung dieser Bindung bringt die Arzneistoffentwicklung einen wichtigen Schritt weiter.
Damit eine effiziente Bindung eines kleinen Moleküls zu einem Protein entsteht, müssen Moleküle passgenau an das Protein binden können. Um kleine Moleküle dahingehend zielgerichtet, d.h. rational, zu verbessern, setzt dies die Kenntnis der Struktur und Beschaffenheit der Proteine im Komplex mit den an sie bindenden kleinen Molekülen voraus.
Die Kenntnis über die Beschaffenheit und Struktur der Proteine ermöglicht eine dynamische, dreidimensionale Darstellung am Computer. Die Strukturen allein sagen aber nichts über die Stärke einer möglichen Bindung aus. Je nach Distanz und Ausrichtung nimmt die Bindung ab oder zu. Mit hochmodernen und aufwendigen Berechnungsmethoden können diese Bindungsstärken nun aber berechnet werden.
Entsprechend wurden die Bindungsenergien der kristallographischen Strukturen der Komplexe zwischen den oben erwähnten kleinen Molekülen und der MPro des Sars-Cov-2 auf Hochleistungscomputern in-silico mit sogenannten All-Atom Molecular Dynamics Simulations berechnet. Darauf aufbauend wurden verbesserte Moleküle vorgeschlagen und deren Bindungsstrukturen und Bindungsenergien in-silico berechnet. Um möglichst günstige pharmakologischen Eigenschaften dieser neuen Moleküle zu gewährleisten, wurden gleichzeitig deren physikalisch-chemische Eigenschaften über Mashine-Learning unterstützte Algorithmen berechnet. Die vielversprechendsten Moleküle wurden synthetisiert und deren physikalisch-chemische Eigenschaften sowie Bindungsenergien zu der MPro experimentell bestimmt. Gleichzeitig wurde der genaue Bindungsmodus dieser Moleküle zur MPro experimentell mit aufwendigen NMR Studien bestimmt.

Diese wissenschaftliche Arbeit hat zu neuen Substanzen geführt, welche die MPro deutlich besser inhibieren. Es wurde gezeigt, dass eine dieser Substanzen eine covalente Bindung mit der MPro eingeht; wie dies genau funktioniert, wird Teil einer zukünftigen Publikation sein. Das wirklich Bedeutende an dieser Studie ist jedoch die Tatsache, dass sowohl Bindungsstärken als auch Bindungsmodi, sowie die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Moleküle über Mashine-Learning und in-silico Berechnungen mit Hochleistungscomputern mit aussergewöhnlich hoher Präzision vorhergesagt werden konnten. Dies wird anhand der in dieser Arbeit publizierten Vergleiche mit den experimentellen Resultaten sehr eindrucksvoll verdeutlicht.
Die HLS ist hier mit dabei: an vorderster Front der Anwendung von Hochleistungscomputern für die Entwicklung von neuen antiviralen Arzneistoffen zur Bekämpfung von Sars Cov 2 Infektionen, in einem internationalen Forschungskonsortium.  

Und wie geht es nun weiter?
Dies ist nur der Anfang. Die nun identifizierten Moleküle müssen weiter modifiziert und verbessert werden, um eine noch effizientere Inhibition der MPro zu erreichen. Gleichzeitig müssen die Moleküleigenschaften berücksichtigt werden, um ein optimales pharmakologisches Profil zu ermöglichen. Das internationale Team wird hierzu weiter eng zusammenarbeiten und natürlich dabei die Möglichkeiten der in-silico Berechnungen an Hochleistungscomputern voll ausschöpfen- um möglichst effizient weiterzukommen. Stay tuned!

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Englischer Text unten.

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Links: Kristallstruktur der Main Protease (Mpro) des SARS CoV-2 Virus (pdb code: 7CAM). Rechts: Detailansicht der Mpro Bindungsstelle in der verschiedene Moleküle und deren berechnete Bindungsenergien überlappend dargestellt sind.
Left: crystallographic structure of the Main Protease (Mpro) of SARS CoV-2 Virus (pdb code: 7CAM). Right: Detailed view of the Mpro binding site with overlapping presentation of studied inhibitors and their calculated binding energies.

Drug development against SARS CoV-2

An exciting new drug development study on the SARS CoV-2 virus, involving researchers at the FHNW School of Life Sciences, was recently published in a renowned scientific journal. Alongside scientists from the University of Padova, the University of Texas and Austin, Washington University, the Sorbonne Université and the companies Enamine LTD and Qubit Pharmaceuticals, Sebastian Wendeborn, Head of the Institute for Chemistry and Bioanalysis at the HLS and Davide Sabbadin, a scientist at Qubit Pharmaceuticals and lecturer at HLS, contributed to the success of this multinational collaboration. The aim of the collaboration is to develop a drug against covid that inhibits, and thus disables, the main protease (MPro) of the SARS CoV-2 virus.

Inhibiting the virus by binding proteins
SARS CoV-2 contains an essential enzyme called main protease (MPro), which plays a critical role in viral replication and transcription. Proteins bind to other molecules by matching areas of their three-dimensional shape exactly. By binding small molecules to suitable sites on the MPro it can be inhibited, with the result that the virus can no longer replicate. The concentration and effectiveness of the binding determines the strength of the inhibition. The aim of the published research work is to design and produce new molecules that bind as selectively and strongly as possible to the MPro of the Sars-Cov-2 virus

Lego with molecules: Molecular dynamics simulations on high-performance computers
Using a strategy called fragment-based design, crystallographic structures of MPro with the small molecules binding to them have already been identified in earlier studies by means of X-ray structure analysis. In this way, the design of new active substances was made possible. However, these small molecules have so far only formed relatively weak complexes with the Sars-Cov-2 MPro. The work of the international team has now optimised these small molecules, making small chemical changes so that their binding to the Sars-Cov-2 MPro is significantly improved. Optimising this binding takes drug development an important step further.

For efficient binding of a small molecule to a protein, molecules must be able to bind to the protein with a precise fit. Improving small molecules in a targeted, i.e. rational, manner requires knowledge of the structure and nature of the proteins in relation to the small molecules that bind to them; that knowledge then enables a dynamic, three-dimensional computer representation. However, the structures alone tell us nothing about the strength of a possible bond, which can vary depending on distance and orientation; but using the latest cutting-edge complex computational methods, these binding strengths can now be calculated.

As a result of this progress, the crystallographic structure binding energies of the complexes between those small molecules and the MPro of Sars-Cov-2 could be calculated in-silico on high-performance computers using so-called all-atom molecular dynamics simulations. Based on this, improved molecules were proposed and their binding structures and binding energies were calculated in-silico. To ensure the most favourable pharmacological properties for these new molecules, their physicochemical properties were simultaneously calculated using machine-learning supported algorithms. The most promising molecules were synthesised and their physicochemical properties and binding energies to the MPro were determined experimentally. At the same time, the exact binding mode of the molecules to the MPro was determined experimentally with elaborate NMR studies.

This scientific work has led to new substances that inhibit the MPro much more effectively. One of these compounds has been shown to bind covalently to the MPro; exactly how this works will be part of a future publication. However, what is really significant about this study is the fact that both binding strengths and binding modes, as well as the physicochemical properties of the molecules, could be predicted with exceptionally high precision using machine learning and in-silico calculations with high-performance computers. This is impressively illustrated by comparison with the experimental results published in this paper.

The HLS is involved here: at the forefront of the application of high-performance computers for the development of new antiviral drugs to combat Sars Cov-2 infections, in an international research consortium..  

So where do we go from here?
This is just the beginning. The molecules now identified need to be further modified and improved to achieve even more efficient MPro inhibition. At the same time, the molecular properties must be taken into account to enable an optimal pharmacological profile. The international team will continue to work closely together on this and of course make full use of the possibilities of in-silico calculations on high-performance computers, in order to make progress as efficiently as possible. Stay tuned!

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